Doom 3 представляет собой «перезагрузку» серии и пересказывает события первой Doom по-новому, игнорируя события предыдущих игр серии. Её действие происходит на Марсе в XXII веке в комплексе лабораторий Объединённой Аэрокосмической Корпорации (ОАК). Учёные ОАК открыли портал в ад, и комплекс заполонили демоны. Игрок управляет безымянным морским пехотинцем — новым персонажем, не тождественным Doomguy из других игр серии.